Nyt se selvisi: Nikotiiniamidiadeniinidinukleotidi

NAD⁺ eli nikotiiniamidiadeniinidinukleotidi (C₂₁H₂₇N₇O₁₄P₂) on kaikissa elävissä soluissa esiintyvä tärkeä koentsyymi. Rakenteeltaan se on dinukleotidi, jossa nikotiiniamidiemäksen sisältävä nukleotidi ja adeniininukleotidi ovat liittyneet toisiinsa fosfaattiryhmiensä välityksellä. NAD⁺ ja sen pelkistynyt muoto NADH toimivat koentsyymeinä monissa tärkeissä biologisissa hapetus-pelkistysreaktioissa.. NAD⁺ muistuttaa rakenteeltaan toista tärkeää koentsyymiä NADP⁺:a eli nikotiiniamidiadeniinidinukleotidifosfaattia, jossa lisäksi on adenosiiniin liittynyt fosfaattiryhmä. NAD⁺ osallistuu lähinnä katabolisiin reaktioihin, kun taas NADP⁺:lla on tärkeä rooli anabolisissa reaktioissa.

Eliöt tuottavat NAD⁺:a kahdella eri tavalla. Niin sanotussa de novo -synteesissä, jota säätelevät BNA-geenit, eliöt valmistavat aminohappo tryptofaanista kinoliinihappoa. Kinoliinihappo muutetaan nikotiinihappomononukleotidiksi, joka muutetaan nikotinaattinukleotidiadenylyylitransferaasientsyymin avulla desamino-NAD⁺:ksi. NAD+-syntaasientsyymi muuttaa desamino-NAD⁺:n NAD⁺:ksi.

Eliöt biosyntetisoivat NAD⁺:a myös sen hajoamisessa syntyvästä nikotiiniamidista. Nikotiiniamidi muutetaan nikotiiniamidaasientsyymin avulla nikotiinihapoksi. Nikotiinihaposta muodostetaan nikotiinihappomononukleotidia, joka muokataan NAD⁺:ksi kuten de novo -synteesissä.

NAD⁺ on bioreaktioissa hapetin ja NADH pelkistin. NAD⁺ kiinnittyy entsyymeihin, jotka katalysoivat dehydrausreaktioita. Tällaisia ovat esimerkiksi glykolyysin yhteydessä tapahtuva glyseraldehydi-3-fosfaatin muuttaminen 1,3-bisfosfoglyseraatiksi, alkoholien hapettaminen aldehydeiksi, jota katalysoi alkoholidehydrogenaasi sekä glutamaatin hajotus.

Muita entsyymejä, joille NAD⁺ toimii koentsyyminä, ovat muun muassa UDP-galaktoosiepimeraasi, adenosyylihomokysteinaasi, 3-dehydrokinaattisyntaasi, ornitiinisyklodeaminaasi ja urokanaasi.

Entsyymit, jotka tuottavat ja käyttävät NAD+ ja NADH:ta, ovat tärkeitä sekä farmakologiassa että tulevien sairauksien hoitomenetelmien tutkimuksessa. Lääkkeiden kehittämisessä ja valmistuksessa NAD+ta hyödynnetään kolmella tavalla: suoraan lääkkeiden kohteena, sen rakenteen pohjalta tehtyjen entsyymi-inhibiittoreiden tai -aktivaattoreiden avulla, jotka muuttavat NAD-riippuvaisten entsyymien aktiivisuutta, sekä yrittämällä estää NAD+n biosynteesiä. NAD ja NADH ovat pohjimmiltaan kaksi saman kolikon puolta, jotka kiertävästi vaihtavat roolia suorittaakseen solutoimintoja.

Koska syöpäsolut käyttävät lisääntynyttä glykolyysiä

NAD+ on myös suora kohde isoniatsidilääkkeelle, jota käytetään tuberkuloosin hoitoon, Mycobacterium tuberculosis -bakteerin aiheuttamaan infektioon. Isoniatsidi on aihiolääkemuoto, joka aktivoituu bakteerissa peroksidaasientsyymin vaikutuksesta, hapettuen vapaaksi radikaaliksi. Tämä radikaali reagoi sitten NADH:n kanssa muodostaen addukteja, jotka ovat erittäin voimakkaita enoyylireduktaasin ja dihydrofolaatinreduktaasin entsyymi-inhibiittoreita.

Koska monet oksidoreduktaasit käyttävät NAD+ta ja NADH:ta substraatteinaan ja sitovat niitä korkean konservatiivisuuden rakenteellisen motiivin avulla, ajatus siitä, että NAD+-pohjaiset inhibiittorit voisivat olla spesifisiä yhdelle entsyymille, on yllättävä. Tämä on kuitenkin mahdollista: esimerkiksi mikofenolihapon ja tiasofuriinin johdannaiset inhiboivat IMP-dehydrogenaasia NAD+-sidospaikalla. Tämän entsyymin merkityksen vuoksi puriinimetaboliassa näistä yhdisteistä voi olla hyötyä syöpä-, virus- tai immuunivasteen vaimentamiseen tarkoitetuissa hoidoissa. NAD+n biosynteesin metaboliareitin eroavaisuuksien takia eri organismeissa, kuten bakteereissa ja ihmisissä, tämä metabolian alue on lupaava uusien antibioottien kehittämisessä. Esimerkiksi nikotiinamidaasi-entsyymi, joka muuntaa nikotiinamidin nikotiinihapoksi,